Эпидемической статистики, равно как и регистра больных гепатитом С, в России не ведется. Во всяком случае, в доступных источниках информации по заболеваемости и смертности не найти. Последние официальные данные приводила в конце 2016 года главный внештатный инфекционист Минздрава Ирина Шестакова, сообщившая о 1,7 млн больных. По ее же оценке, исполнение подписанной РФ Глобальной стратегии ВОЗ по элиминации к 2030 году вирусных гепатитов потребует ежегодного излечения более 120 тысяч российских пациентов. Vademecum решил выяснить, какими средствами борьбы с отдельно взятым тяжким заболеванием располагает отечественная индустрия здравоохранения.
Минздрав уже дважды менял модель лекобеспечения больных ВИЧ, вирусными гепатитами и включенным в 2016 году в ту же госпрограмму туберкулезом: сначала закупку профильной номенклатуры вел федеральный центр, потом ее поручили регионам, затем какую‑то часть госзаказа взялся обслуживать Минздрав, делегировавший регионам право докупать необходимые пациентам препараты за свой счет. В 2017 году Минздрав совокупно выделил на закупочную кампанию более 17 млрд рублей.
Таблица: “ТОП 10 поставщиков ЛП для ВГС, 2018 год”
Стоит заметить, что, в отличие от ВИЧ, требующего пожизненного приема АРВ‑препаратов, вирусный гепатит С (ВГС) уже в 2011 году научились излечивать, а к 2013‑му на глобальном рынке появились средства с терапевтической эффективностью до 100%.
Впрочем, мировая лекарственная эволюция, которой так долго ждали профильные пациенты, на объеме финансирования и структуре целевых госзакупок в России никак не сказалась: с момента централизации 2017 года выделяемая Минздравом на лечение ВГС сумма только сокращалась – от максимума, едва превысившего в 2018 году 1 млрд рублей, до 760 млн, заложенных в госбюджет на закупки 2019 года.
Такую динамику опрошенные Vademecum представители врачебного сообщества и участники рынка лекарственного госзаказа не смогли объяснить ничем, кроме общего для отрасли дефицита финансирования. И лишь один из наших собеседников на условиях анонимности высказался чуть более конкретно: лечение ВГС, в отличие, например, от онкологических и сердечно‑сосудистых заболеваний или даже ВИЧ, не входит в число приоритетных задач государства, а потому ни количественных, ни качественных прорывов на этом нозологическом направлении ждать не стоит.
Как же тогда быть с подписанной РФ в 2016 году Стратегией ВОЗ по элиминации (изгнанию, выдворению) вирусных гепатитов, предполагающей к 2030 году глобальное снижение заболеваемости на 90% и смертности на 65%? Похоже, никак. Что красноречиво подтверждает разительное отличие применяемых сегодня в России схем лечения от рекомендаций ВОЗ.
ИНТЕРФЕРНО
С 2013 года в большинстве развитых стран при лечении ВГС по возможности отказываются от схем, содержащих пегилированный интерферон: эффективность длительного, 24‑недельного, курса редко превышает 60%, препараты плохо переносятся пациентами. Российский вариант клинических рекомендаций по лечению ВГС, тем не менее, предлагает современные безинтерфероновые протоколы лишь в последних рядах терапии.
Зато сегмент пегинтерферонов, хоть и сужается в объеме закупок Минздрава, иллюстрирует собой все сбывшиеся надежды регуляторов – на импортозамещение и локализацию, на конкуренцию и снижение начальной цены аукционов.
Препараты этой группы, считавшиеся до 2010 года, в сочетании с рибавирином, «золотым стандартом» терапии ВГС, в России изначально были представлены ПегИнтроном (пэгинтерферон альфа‑2b) от MSD (к слову, в 2017 году снятым оригинатором с производства) и Пегасисом (пэгинтерферон альфа‑2а) от Roche. Оба продукта упаковывались на костромском заводе «Ортат» группы «Р‑Фарм» Алексея Репика.
В 2013 году, то есть к тому моменту, как мир начал избегать устаревших схем, «Биокад» представил препарат Альгерон (цепэгинтерферон альфа‑2b) собственной разработки, а в 2014‑м «Фармстандарт» Виктора Харитонина выпустил свой ПегАльтевир (пэгинтерферон альфа‑2b).
В сегменте начали разгораться конкурентные бои местного значения. В 2016 году «Биокад» обратился в ФАС с просьбой признать взаимозаменяемость пэгинтерферона альфа‑2b и цепэгинтерферона альфа‑2b. В ответ «Р‑Фарм» попросил антимонопольную службу признать возможность обратной замены на тендерах, объявленных только для одного из МНН. Но когда ФАС наконец акцептовала заявления обоих игроков, «Биокад» вдруг выступил с повторным обращением, в котором производитель просил обнулить прежнее решение о взаимозаменяемости. Регулятор удивился, но заднего хода не дал. Сегодня, несмотря на действующее предписание указывать в конкурсной документации возможность замены препарата, в плане‑графике закупок Минздрава на 2019 год пегинтерфероны значатся под тремя разными МНН.
В стремлении продвинуть Альгерон и доказать эффективность своего препарата компания Дмитрия Морозова пошла дальше конкурентов, применив экзотический для российского фармрынка инструмент – риск‑шеринг. В 2018 году в Московской области в этой программе «Биокада», предлагающего заказчику оплачивать только те курсы Альгерона, что привели к ощутимому терапевтическому результату, успели принять участие около 400 пациентов.
В самой компании ход эксперимента не комментируют, однако знакомые с ситуацией профильные специалисты на условиях анонимности рассказали Vademecum, что «Биокад» потерял на подмосковном риск‑шеринге около 6 млн рублей.
Стимулировать коммерческий спрос на Альгерон компания пытается с помощью программы «Курс на выздоровление». Суть ее, в отсутствие официального ответа на запрос редакции, корреспонденту Vademecum пришлось выяснять, зарегистрировавшись на сайте проекта в качестве пациента: если первая из 24‑х, предназначенных для прохождения курса, упаковок препарата обойдется потребителю в 3 600 рублей, то приверженность лечению на 14‑й упаковке поощряется скидкой в 40% (2 160 рублей), а на 21 – в 70% (1 080 рублей).
Таблица: “Объем госзакупок пегилированных инерферонов, 2017-2019 годы”
Объемы розничных продаж пегинтерферонов неумолимо сокращаются. Если в 2016 году, по данным DSM Group, аптеки реализовали ПегИнтрона на 28 млн рублей, то в 2018‑м распродажи остатков снятого с производства и потерявшего в шесть раз в цене (до 1,6 тысячи рублей за упаковку) препарата принесли лишь 823 тысячи. Более популярный Пегасис подешевел не так резко (до 6,5 тысячи рублей за упаковку), но тоже не удержал прежнего уровня розничных продаж, упавших в два с лишним раза – с 69,9 млн рублей до 27,7 млн.
Больные с ВГС, приобретающие лекарства за свой счет, отдают предпочтение протоколам без пегинтерферонов. «Если у пациента есть возможность вылечиться за 12 недель, – свидетельствует основатель частной инфекционной H‑Clinic, директор АНО «Центр передовых технологий в области здравоохранения» Андрей Злобин, – он не станет выбирать 24‑недельный курс, угрожающий побочными эффектами».
СОБЛЮДАЙ ПППД
С 2010 года на мировом рынке стали появляться препараты прямого противовирусного действия (ПППД), первое поколение которых, правда, все еще требовало совместного применения пегинтерферона. Проникновение ПППД в Россию запаздывало, что вынуждало регуляторов вплоть до 2017 года при планировании закупок отдавать предпочтение интерфероновым схемам.
Первый в РФ ПППД – Совриад (симепревир) – зарегистрировала в 2013 году Janssen. Но лишь спустя три года, в 2016‑м, да еще и с оговоркой, что препарат может закупаться только по решению медицинской комиссии, симепревир был включен в перечень ЖНВЛП. В 2018 году оригинатор прекратил продвижение Совриада в связи с появлением на рынке новых, более эффективных препаратов от ВГС.
В компании намерены сосредоточиться на разработках для лечения гепатита В, объяснила Vademecum управляющий директор Janssen в России и СНГ Катерина Погодина, но подчеркнула: «До тех пор, пока симепревир остается оптимальной терапевтической опцией для определенных групп пациентов и назначается специалистами, мы считаем необходимым обеспечивать его доступность на российском рынке».
И регулятор, надо заметить, это стремление Janssen в последние два года поддерживал: в 2017‑м Минздрав приобрел 860 упаковок симепревира на 143,48 млн рублей, в 2018‑м – 1 200 упаковок на 171 млн рублей.
Не менее преданным поклонником Совриада, по данным Vademecum, оказалась Москва: в 2017 году город закупил 3,3 тысячи упаковок на 554 млн рублей, в 2018‑м в три конкурсных этапа приобрел 6 тысяч упаковок на 819,71 млн рублей. Поставщиком Минздрава и Москвы во всех случаях выступал «Фармстандарт».
На 2019 год Минздрав запланировал закупку симепревира в заметно меньших объемах – всего на 53,45 млн рублей, заменив его, следуя курсом импортозамещения, Арлансой (нарлапревир) – отечественным препаратом с зарубежными корнями.
Таблица: “Объем закупок Минздравом ПППД для терапии ВГС, 2018-2019 годы”
Согласно глобальному реестру КИ, в 2010 году MSD завершила два исследования нарлапревира, но выводить препарат на рынок не стала, продав в 2012 году права на разработку «Р‑Фарм». Сделка сопровождалась пресс‑релизом, содержащим яркую цитату президента MSD по развивающимся рынкам Кевина Али: «Разработка нарлапревира откроет компании «Р‑Фарм» глубокий опыт в последних стадиях клинических исследований – критически важной фазе разработки лекарства». На сегодняшний запрос Vademecum об истинных мотивах передачи в MSD ответили, что компания прекратила работу над молекулой, чтобы сосредоточиться на других перспективных кандидатах для лечения ВГС, а за прочими подробностями рекомендовали обратиться в «Р‑Фарм».
Российская судьба нарлапревира, надо сказать, не лишена драматизма. Известно, что препарат доводился до лонча при содействии Минпромторга, выделившего на трансфер разработки и ее испытания 150 млн рублей. Доклинические и клинические исследования препарата должны были закончиться в 2014 году. Этот дедлайн был сорван (Минпромторг, кстати, пытался отсудить у «Р‑Фарма» неустойку в размере 71,5 млн рублей за просрочку выполнения госзадания, но получил лишь 2 млн). Арлансу «Р‑Фарм» зарегистрировал только в 2016 году, потратив на доработку и организацию производства препарата, по собственным оценкам компании, 730 млн рублей.
Несмотря на поздний лонч, нарлапревиру пообещали и оказали поддержку: включили в перечень ЖНВЛП. В 2018 году объем закупки Арлансы регионами превысил 248 млн рублей, в 2019‑м совокупный госзаказ вырастет за счет подключения Минздрава, запланировавшего приобретение нарлапревира на сумму 139,06 млн.
Продукт международной кооперации в рекомендации ВОЗ и Международной ассоциации изучения печени (EASL) не входит, но тут, как подчеркивают в «Р‑Фарм», важно учитывать национальные протоколы, в которые Арланса включена. И еще одна деталь: нарлапревир пока получил разрешение на применение для лечения только одного генотипа ВГС в безинтерфероновом режиме, но в комбинации с двумя другими препаратами зарубежного происхождения.
В РИТМЕ СОВАЛЬДИ
На момент регистрации в России первых поколений ПППД рекомендации ВОЗ уже содержали безинтерфероновые схемы терапии с эффективностью до 100%. Пионером этой линейки в РФ стал включенный в перечень ЖВНЛП на 2018 год в качестве средства для лечения ВГС первого типа комплексный препарат Викейра Пак (дасабувир; омбитасвир+паритапревир+ритонавир) от AbbVie.
Упаковывающийся на том же заводе «Ортат» препарат AbbVie до появления Совальди (софосбувир) от Gilead был самым дорогостоящим препаратом от ВГС на российском рынке (средняя цена упаковки в 2017 году составляла 270 тысяч рублей). В 2017 году регионы, как посчитала Коалиция по готовности к лечению, закупили Викейру Пак на общую сумму 928,33 млн рублей, в 2018‑м на приобретение комплекса было затрачено 1,324 млрд рублей, с учетом доли Минздрава в 413,64 млн. На 2019 год централизованная закупка запланирована в объеме 351,7 млн рублей.
Таблица: “Объем средств, затраченных регионами и Минздравом на ЛП для лечения ВГС, 2018 год”
Ну и, наконец, о Совальди. Мировой лонч софосбувира состоялся в 2013‑м, регистрацию в РФ препарат получил в 2017 году, а в перечень ЖНВЛП попал со второй попытки в конце 2018‑го, после анонса локализации производства на мощностях «Фармстандарта».
До включения в перечень ЖНВЛП Совальди обходился закупающим его регионам в среднем по 187,9 тысячи рублей за упаковку. И тем не менее в 2018 году на долю софосбувира пришлось 15% от общего объема госзакупок – 800,92 млн рублей. Включение в ЖНВЛП заставило Gilead снизить предельную цену препарата до 126 тысяч рублей.
Но и такой «дисконт» в Минздраве сочли недостаточным. На заседании профильной комиссии ведомства руководитель Департамента лекарственного обеспечения и регулирования обращения медизделий Минздрава Елена Максимкина заявила о необходимости «работать с Gilead по поводу предоставления лицензии».
Препарат защищен 25 патентами, срок которых истекает в 2032 году, но в ряде стран с низким уровнем дохода действует специальная лицензия на софосбувир. В 2015 году препарату был присвоен особый статус в Индии и Египте, в 2017‑м добровольную лицензию от оригинатора получили Малайзия, Таиланд, Беларусь и Украина. Регуляторам в этих странах удалось уронить цену софосбувира в разы. Например, стоимость белорусского дженерика в пересчете на российские рубли составляет 14 тысяч рублей за упаковку. Чужими страновыми льготами уже пользуются российские пациенты. Одни на свой страх и риск заказывают дженерики через интернет. Другие пускаются в «терапевтические» путешествия: как посчитали корреспонденты Vademecum, поездка в Индию, Малайзию, Египет или Таиланд вместе с затратами на приобретение там аналогов обойдется дешевле, чем покупка Совальди в России.
С 2016 по 2018 год три российских компании – «Технология лекарств» (входит в «Р‑Фарм»), «Натива» и «Фармасинтез» – завершили КИ своих версий софосбувира. Частично оспорить патент оригинатора решился только «Фармасинтез», но успеха не добился: суд по интеллектуальным правам 5 февраля 2019 года истцу отказал. Были и попытки создания препарата, аналогичного софосбувиру, но своего и нового. В 2015 году «Биокад» заявил о намерении вложить 200 млн рублей в собственные разработки для терапии ВГС, обещая коммерческий запуск препарата в 2019 году. Текущий статус амбициозного проекта в компании сообщать отказались.
На отправленный Vademecum в американский офис Gilead запрос об инициативах Минздрава РФ получить добровольную лицензию в штаб‑квартире отреагировали в лучших мейджорских традициях: «Gilead стремится к повышению доступности инновационных режимов лечения ВГС для российских пациентов. Ввиду этого Gilead всегда открыта к конструктивному диалогу с российскими уполномоченными органами здравоохранения».
В открытых источниках информации о попытках кого‑либо из российских производителей получить у оригинатора лицензию на софосбувир нет. В Минздраве тематический запрос Vademecum оставили без ответа.
В актуальных рекомендациях ВОЗ упомянут еще один зарегистрированный в России препарат – Даклинза (даклатасвир) от BMS, локализованный в части упаковки на мощностях «Р‑Фарма». Даклатасвир применяется в первой линии терапии в комбинации с софосбувиром и показывает высокую эффективность против всех генотипов ВГС.
Этим протоколом ВОЗ в 2018 году воспользовалась Челябинская область, отказавшаяся от интерферонов в пользу приобретения даклатасвира и софосбувира. Регион закупил Даклинзу на 13 млн рублей, уступив по объему заказа только Москве и Минздраву, и законтрактовал одну из самых крупных партий Совальди – на 41,74 млн.
«В областном регистре состоят более 20 тысяч больных ВГС, из них примерно 20% – это пациенты с продвинутым фиброзом, нуждающиеся в неотложном лечении, да и у большинства остальных пациентов имеются сопутствующие патологии, а лечение интерферонами переносится тяжело, – объяснила Vademecum прогрессивный выбор терапии главный инфекционист челябинского Минздрава Ольга Сагалова. – Тогда как безинтерфероновые схемы в 95% случаев эффективны для всех категорий больных».
ПРИЗЫВ С МАВИРЕТА
Тем временем Gilead уже готовится презентовать на рынке новые комбинации: Харвони (софосбувир+ледипасвир) для лечения первого генотипа ВГС и пангенотипичную Эпклусу (софосбувир+велпатасвир). Препараты, как следует из реестра КИ, завершили национальные клинические испытания в 2017 и 2018 годах соответственно. Заявки на регистрацию в Минздрав уже поданы, комбинации станут в РФ коммерчески доступны в 2019 году, заявили Vademecum в штаб‑квартире Gilead.
Несмотря на глобальную востребованность софосбувира и лончи дорогостоящих новинок, в целом продажи препаратов для терапии ВГС у Gilead падают. В 2018 году выручка компании от реализации Совальди, Epclusa, Harvoni сократилась в 2,5 раза – до $3,7 млрд. В Gilead нисходящий тренд объясняют снизившейся из‑за уступок средней ценой препаратов, излечением пациентов и усилением позиций конкурентов, в первую очередь AbbVie и MSD.
В России продукты этих компаний – Мавирет (глекапревир+пибрентасвир) от AbbVie для лечения всех генотипов ВГС и Зепатир (гразопревир+элбасвир) от MSD для терапии наиболее часто встречающихся 1 и 4 генотипов – зарегистрированы в апреле и сентябре 2018 года соответственно.
С момента первых после легализации торгов в октябре 2018 года регионы закупили Мавирет, стоящий дороже Совальди (в среднем 314 тысяч рублей за упаковку), на 243,3 млн рублей. Среди самых щедрых заказчиков отметились Москва (153,9 млн рублей) и Красноярский край (48,3 млн), основным поставщиком новинки от AbbVie выступил «Р‑Фарм».
Компания собирается подавать заявку на включение Мавирета в перечень ЖНВЛП, сообщила Vademecum директор по связям с общественностью AbbVie в России, Украине и СНГ Елена Дианова. Локализация производства намечается на вторую половину 2019 года, естественно, на площадке «Р‑Фарм» в Костромской области.
Мавирет, рассуждает руководитель отдела мониторинга Коалиции по готовности к лечению Алексей Михайлов, с высокой долей вероятности может попасть в перечень ЖНВЛП, если AbbVie предложит комиссии Минздрава адекватную цену, и составить серьезную конкуренцию Совальди с Даклинзой. В самой компании уже обещают для госзакупок «специальную цену», «которая может быть существенно ниже требований регулятора исходя из принципов референтного ценообразования».
Зепатир от MSD появился на отечественном коммерческом рынке только в начале 2019 года, однако тут же был заявлен в региональных тендерах – препарат по 190 тысяч рублей за упаковку приобрела поликлиника №9 Владивостока, а в феврале‑марте аукционы на закупку комбинации гразопревир+элбасвир объявили администрация Орловской области и Ставропольская краевая инфекционная больница. Как сообщили Vademecum в MSD, компания сейчас изучает возможность подачи заявки на включение Зепатира в перечень ЖНВЛП.
Сложно сконструированная модель госпрограммы по лекарственному обеспечению пациентов с ВИЧ, вирусными гепатитами и туберкулезом, ставит больных с ВГС в уязвимое положение. Государственная стратегия по противодействию распространения ВИЧ утверждена и по возможности реализуется. Глобальная стратегия ВОЗ по вирусным гепатитам Россией подписана, но эта виза, как уже было замечено выше, пока не получила сущностного сопровождения.
Указывающие на это обстоятельство пациентские организации, в частности, отмечают, что включенный с таким трудом в перечень ЖНВЛП софосбувир в плане‑графике закупок Минздрава на 2019 год так и не появился, а применяемый в одной с ним схеме, но дешевый даклатасвир ведомство решило приобретать.
«Минздрав закупает линии терапии исходя из потребностей субъектов, а субъекты формируют потребности исходя из схем лечения», – объясняли в Минздраве в декабре прошлого года, а уже в январе 2019 года сообщили, что софосбувир в централизованные закупки не попадает.
В ответ на новый запрос Vademecum в Минздраве еще раз пояснили: объем выделяемых бюджетом средств рассчитан только на пациентов с ВГС и коинфекцией ВИЧ.
Если выделить аудиторию больных ВГС и поставить задачу вылечить всех, то денег на это может потребоваться даже больше, чем тратится сейчас на ВИЧ, считает Алексей Михайлов, но оговаривается: сводные по стране эпидемические данные по вирусным гепатитам пока не сформированы.
Оставить комментарий