5 июня в связи с промежуточными данными крупного рандомизированного исследования RECOVERY было объявлено о том, что гидроксихлорохин (HCQ) больше не должен использоваться для лечения COVID-19.
Предлагаем вашему вниманию перевод статьи Саймона Коллинза, опубликованной на аналитическом ресурсе i-Base, в которой обсуждаются результаты данного исследования.
В связи с катастрофическими результатами прекращено британское исследование RECOVERY, в котором оценивали применение гидроксихлорохина (HCQ) при COVID-19: более 1100 смертей ставят под вопрос этичность и безопасность в целом
Сайон Коллинз (Simon Collins), HIV i-Base
«5 июня 2020 г. в связи с промежуточными результатами крупного рандомизированного исследования RECOVERY было объявлено о том, что гидроксихлорохин (HCQ) больше не будет использоваться для лечения COVID-19. [1]
Результаты показывают, что умерли сотни людей – те, кто получал HCQ, и пациенты в группе сравнения, не получавшие исследуемые лекарственные препараты, – и все же исследование было закрыто только из-за связанного с безопасностью запроса от Агентства по регулированию обращения лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (MHRA).
В этом крупномасштабном исследовании, которое включало более 11 000 участников, должны были оцениваться ранние сигналы, свидетельствующие о том, что экспериментальное лечение эффективно. Вместо этого, объявленные результаты требуют срочного проведения анализа других продолжающихся частей исследования, а также немедленного применения препаратов, для которых было доказано, что они эффективны.
В пресс-релизе говорится, что состояние пациентов, получавших HCQ, не улучшалось по сравнению с пациентами, которым не давали никаких дополнительных препаратов – т.е., которым оказывали стандартную медицинскую помощь. На самом деле, это связано не с тем, что HCQ приводил к недостаточному улучшению состояния, которое просто не было статистически значимым, похоже, что состояние пациентов, получавших HCQ, становилось хуже по сравнению с пациентами, которые не получали дополнительной терапии, по крайней мере, при анализе численных показателей. Тревожно, что этот анализ был проведен только по запросу MHRA.
Что касается конечной точки основного исследования – количество пациентов, которые были все еще живы через 28 дней – примерно 25,7% из 1542 человек, получавших HCQ, умерли по сравнению с 23,5% из 3132 человек, которые не получали никакого лечения. В рамках такого крупного исследования это является сигналом об отсутствии активной пользы от экспериментального лечения, и он должен был быть обнаружен намного раньше. Также не было никакой пользы от других мер, таких как продолжительность пребывания в стационаре или других клинических факторов.
Сколько смертей, по мнению исследователей, должно было произойти в этом исследовании до его прекращения исследователями? Почти 400 человек в группе HCQ и более 700 человек в контрольной группе умерли, а исследование все еще планировалось продолжать?
Многие исследователи не будут удивлены отсутствием эффекта от HCQ – но, должно быть, они шокированы временем, которое прошло до оглашения такого результата. За последние несколько недель были опубликованы другие исследования, показывающие, что HCQ, вероятнее всего, не работает. [2-6]
В одном очень крупном исследовании, опубликованном в Lancet, сообщалось, что HCQ был неэффективен, и прозвучала рекомендация переоценить результаты исследования RECOVERY. Переоценка была выполнена и было принято решение, что исследование должно продолжаться без изменений. [7]
Любой, кто прочитал письмо от исследователей RECOVERY от 22 мая 2020 г., ожидал бы, что результаты, возможно, уже показали тенденцию к пользе от применения HCQ. Это могло стать обоснованием для продолжения исследования, которое позволило бы участникам брать на себя риск и принимать HCQ, пока в исследовании не будут сделаны выводы на основании статистически значимых показателей.
Однако ничего похожего на признаки пользы результаты исследования, очевидно, на тот момент не показывали. Не имеет значения, что исследование, описанное в Lancet, с тех пор было отозвано – это еще одна запутанная история [8, 9] – важно то, что три недели назад исследователи из RECOVERY настаивали на том, что их данные подтверждают возможность продолжения применения HCQ.
Сегодняшние результаты, не показывающие пользы от применения этого препарата, важны по нескольким причинам.
Во-первых, крупное исследование RECOVERY все еще продолжается, есть другие отдельные группы терапии. Для некоторых из назначаемых препаратов отмечается даже меньше признаков того, что они эффективны, по сравнению с HCQ. Группы включают монотерапию (применение одного препарата) с использованием устаревшего препарата от ВИЧ под названием лопинавир/р (LPV/r). Фактически, в марте 2020 г. было опубликовано более раннее рандомизированное исследование, в котором не было показано пользы от применения лопинавира/р. [10] Для того, чтобы в исследовании RECOVERY можно было продолжать применение этого препарата, он уже должен был продемонстрировать выраженную тенденцию к получению пользы от лечения. Если нет, применение LPV/r также следует прекратить, как и HCQ. В исследовании RECOVERY следует искать не несущественную небольшую пользу, а четкие сигналы о том, что экспериментальные препараты значительно лучше, чем стандарт оказания медицинской помощи.
В исследовании RECOVERY также оценивается антибиотик под названием азитромицин (AZM). На самом деле, в предшествующих исследованиях утверждается, что существует польза от применения HCQ в комбинации с AZM. Это никак не свидетельствует о том, что монотерапия AZM может быть эффективной. Опять же, если достигнут худший результат, чем явная польза по сравнению со стандартом терапии, исследование данной схемы также следует прекратить. Учитывая масштаб исследования RECOVERY, результаты должны были стать доступны несколько недель назад. Для этого не нужен срочный запрос в связи с безопасностью от MHRA. DSMB в исследовании RECOVERY должен анализировать смерть каждого пациента. При этом должны существовать очень чувствительные пограничные критерии пользы от препарата для продолжения исследования, а также для прекращения исследования.
Во-вторых, статистические планы и временные рамки анализа ранних результатов должны быть частью протокола исследования RECOVERY, как это принято для других крупных исследований. В протоколе должны быть описаны критерии начала/прекращения исследования и используемые пороговые значения. Недостаточно рассматривать результаты каждые две недели, как это делается в настоящее время. Если это так, то почему MHRA потребовало пересмотреть результаты исследования только сейчас?
В-третьих, следует учитывать контекст эпидемии COVID-19. Большое количество участников, которые уже госпитализированы, доверили исследователям принятие решения о назначении экспериментальных препаратов, которые, возможно, эффективны (или о том, чтобы не назначать экспериментальный препарат вообще). Как только пациент начинает участвовать в исследовании RECOVERY, он по умолчанию лишает себя возможности участвовать в другом исследовании, а в Великобритании продолжается еще около 20 исследований экспериментальной терапии. [11]
Наконец, 26 мая 2020 г. стал доступен ремдесивир, препарат с доказанной эффективностью в отношении COVID-19, и следовало предложить всем участникам RECOVERY принимать его (автор статьи ссылается на данные исследования ACCT, однако ремдесивир на момент публикации материала официально не зарегистрирован для лечения COVID-19. Данное исследование также имеет определенные ограничения. Его результаты свидетельствуют о статистически значимом сокращении времени до выздоровления у пациентов с COVID-19, которые принимали ремдесивир. Подробнее в отдельном материале – прим.ред.). Основываясь на опубликованных результатах большого рандомизированного исследования ACTT, показывающего, что ремдесивир эффективен, MHRA объявило о программе применения незарегистрированного препарата в целях сострадания для обеспечения широкого доступа. Также следует отметить, что в выводах документа ACTT подчеркивается важность использования комбинированного лечения, включающего более одного исследуемого препарата. Сотрудники исследования RECOVERY не делали никаких заявлений о применении комбинированной терапии. [12, 13, 14]
Общепринятый принцип этических исследований, по крайней мере, для исследований ВИЧ, заключается в том, что ни один из участников исследования не должен получать меньше, чем действующий стандарт медицинской помощи. Если меняется стандарт оказания медицинской помощи, экспериментальные исследования также должны быстро меняться, чтобы их участники не получали менее эффективное лечение.
Исследователи RECOVERY ранее заявили о том, что они смогли начали исследование очень быстро. Они также утверждали, что будут быстро предпринимать действия на основе ранних сигналов, чтобы останавливать исследование неэффективных препаратов и сделать приоритетными новые эффективные препараты. Если бы это было действительно так, то чтобы снова проанализировать данные в группе HQC, не потребовалось бы запроса от MHRC. Исследователи и независимый комитет по мониторингу данных и безопасности (DSMB) в исследовании должны были сделать это раньше. В исследовании также должно было быть объявлено, были ли рассмотрены более новые соединения с положительными результатами оценки – например антикоагулянты или ингибиторы АПФ или препарат для лечения ревматоидного артрита – анакинра. [15, 16, 17]
Тот факт, что в исследовании RECOVERY не была отозвана группа с применением HCQ на основании собственного плана анализа, и не было объявлено о планах проведения анализа других продолжающих получать экспериментальное лечение групп, является проблемой для исследования в целом, особенно для участников, которые доверяют этим исследователям.
В пресс-релизе делается вывод: «данные убедительно исключают какую-либо значимую пользу от применения гидроксихлорохина у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19». Если это действительно так, то чуть менее убедительных данных должно было быть достаточно, чтобы прекратить это исследование намного раньше и дать участникам возможность получать другие препараты, при применении которых было бы больше шансов получить пользу».
Саймон Коллинз
Источники:
References
- RECOVERY trial statement. Statement from the Chief Investigators of the Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) Trial on hydroxychloroquine. (5 June 2020).
https://www.recoverytrial.net/files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf - Molina JM et al. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Médecine et Maladies Infectieuses (2020), doi: 10.1016/j.medmal.2020.03.006.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0399077X20300858 - Geleris J et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19. DOI: 10.1056/NEJMoa2012410. (7 May 2020).
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410 - MagagnoliJ et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. DOI: 10.1101/2020.04.16.20065920. (23 April 2020).
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.16.20065920v2 - Maisonnasse P et al. Hydroxychloroquine in the treatment and prophylaxis of SARS-CoV-2 infection in non- human primates. Nature Research. In Review. (6 May 2020).
https://www.researchsquare.com/article/rs-27223/v1 - Prescrire. Covid-19 and hydroxychloroquine (Plaquenil): new data show no evidence of efficacy.
https://english.prescrire.org/en/81/168/58639/0/NewsDetails.aspx - RECOVERY trial statement. Recruitment to the RECOVERY trial (including the Hydroxychloroquine arm) REMAINS OPEN. (22 May 2020).
https://www.recoverytrial.net/files/professional-downloads/recovery_noticetoinvestigators_2020-05-24_1422.pdf(PDF) - Lancet retraction: “Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis” (4 June 2020).
https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140673620313246 (web)
https://marlin-prod.literatumonline.com/pb-assets/Lancet/pdfs/S0140673620313246.pdf (PDF)
http://i-base.info/htb/37988 (i-Base report) - Collins S. RETRACTED – Re: No benefit from hydroxychloroquine with or without macrolide antibiotics in analysis of 96000 patients. HTB (1 June 2020).
http://i-base.info/htb/37988 - Cao B et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282. (18 March 2020).
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282 - Collins S. UK guidelines for the treatment of COVID-19: UK prioritises 42 studies. HTB (1 June 2020).
http://i-base.info/htb/38094 - Beigel JH et al. Remdesivir for the treatment of covid-19 – preliminary report. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764. (22 May 2020).
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764 - MHRA. MHRA issues a scientific opinion for the first medicine to treat COVID-19 in the UK. (26 May 2020).
https://www.gov.uk/government/news/mhra-supports-the-use-of-remdesivir-as-the-first-medicine-to-treat-covid-19-in-the-uk - MHRA. Early access to medicines scheme (EAMS) scientific opinion: remdesivir in the treatment of patients hospitalised with suspected or laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection who meet the clinical criteria. (26 May 2020).
https://www.gov.uk/government/publications/early-access-to-medicines-scheme-eams-scientific-opinion-remdesivir-in-the-treatment-of-patients-hospitalised-with-suspected-or-laboratory-confirme - Collins S. Anticoagulants associated with improved survival rates in people hospitalised with COVID-19. HTB (14 May 2020).
http://i-base.info/htb/37794 - Mascolini M. ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers for hypertension tied to lower death risk with COVID-19. HTB (14 May 2020).
http://i-base.info/htb/37884 - Rheumatoid arthritis drug anakinra in small study to treat COVID-19. HTB (14 May 2020).
http://i-base.info/htb/37863
Оригинал статьи: http://i-base.info/htb/38188
Выражаем благодарность бюро “Альфатран” за перевод материала. “Коалиция по готовности к лечению” может не разделять мнения третьих лиц, которые полностью или частично цитируются на сайте.
От редакции: на момент публикации на рынке не зарегистрирован ни один препарат для лечения COVID-19, эффективность которого была бы доказана по результатам надлежащим образом проведенных клинических исследований.
Оставить комментарий