В последние годы все более актуальной становится разработка АРВ-препаратов, эффективных в лечении ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью, а на рынке постепенно появляются новые классы препаратов.

“Коалиция по готовности к лечению” представляет серию публикаций о препаратах и действующих веществах, уже зарегистрированных на рынке или находящихся на стадии испытаний. Открывает серию материал о фостемсавире.

Фостемсавир (GSK3684934/BMS-663068).

Фостемсавир (торговое наименование Rukobia) является единственным препаратом в классе ингибиторов прикрепления за счет особого механизма действия, хотя условно данный препарат можно причислить к более широкому классу ингибиторов проникновения (entry inhibitors или fusion inhibitors). К данному классу сегодня относят маравирок («Целзентри»), энфувиртид («Фузеон») и ибализумаб (Trogarzo), при этом фостемсавир сохраняет эффективность при устойчивости к последним. Фостемсавир является пролекарством и в организме метаболизируется в активную форму – темсавир, который в свою очередь способен блокировать вирусный белок gp120. Это не позволяет ВИЧ образовывать связь с CD4-рецептором клетки и проникать в неё. Преимущество данного механизма действия в том, что вирусный белок gp120 отличается высокой консервативностью, вследствие чего маловероятно появление мутаций устойчивости вируса к данному лекарству.

Фостемсавир одобрен к применению FDA и ЕMA в комбинации с другими антиретровирусными препаратами и показан для лечения взрослых от 18-ти лет с инфекцией ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью, для которых невозможно подобрать супрессивную антивирусную терапию. Принимается ежедневно по 600 мг дважды в день.

Изначально права на молекулу принадлежали компании BMS, а впоследствии перешли к GSK, после того как GSK приобрели портфель АРВ-препаратов компании BMS.

Основой для подачи заявок на регистрацию послужили результаты фаз клинических исследований BRIGHTE (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02362503), которые начались в феврале 2015 года и планируются к завершению в 2024 году. Стоит отметить, что среди локаций, указанных в исследовании, присутствуют два исследовательских центра GSK на территории РФ (в Иркутске и Краснодаре). В текущем году планировалось начало исследований по использованию фостемсавира для детей в возрасте от 6-ти лет и весом от 20-ти кг с множественной лекарственной устойчивостью, для которых невозможно подобрать супрессивную антивирусную терапию.

В США фостемсавир был одобрен 2 июля 2020 года по ускоренной процедуре FDA, которая применяется для препаратов со статусом принципиально нового лекарства, «терапии прорыва», для лечения жизнеугрожающих состояний. В Евросоюзе препарат был одобрен 8 февраля 2021 года на основании положительного заключения EMA от 11 декабря 2020 года

На встрече с пациентскими организациями в мае 2021 года представители GSK поделились информацией о том, что подача досье на регистрацию фостемсавира в России планируется в четвертом квартале 2021 года, ориентировочный срок получения регистрационного удостоверения – 2023 год.

Цены на данный препарат сравнительно высоки – по оценке онлайн-фармацевтической энциклопедии Drugs.com цена за упаковку 60 таблеток (месячный курс) составляет 7996.10$ или 133.27$ за 1 таблетку. Согласно данным DHHS, цена AWP (Average Wholesale Price – оптовая цена) составляет 7650$ в месяц, а цена WAC (WholesaleAcquisition or Direct Price – прямая цена) – 9180$ в месяц.

При этом в мире действуют программы доступа к фостемсавиру для пациентов (Patient Assistance Program – РАР), реализуемые через различных «провайдеров», как, например, Patient Access Network Foundation, PAN (https://www.panfoundation.org/) в США. Компания ViiV так же предлагает участие в РАР.

Кроме того, ViiV инициировали программу расширенного или раннего доступа для отдельных пациентов, соответствующих критериям включения в рамках клинических исследований «сострадательного доступа» (Compassionate use access). На вышеупомянутой встрече с пациентскими организациями представители компании прокомментировали, что один пациент из России уже принимает участие в данной программе по состоянию на май 2021 года.

Также важно отметить, что при условии отсутствия подобных программ в РФ существуют и другие методы лекарственного обеспечения препаратами, не имеющими государственную регистрацию. 44-ФЗ предусматривает закупку лекарственного средства, не входящего в список ГРЛС, для конкретного пациента по решению консилиума врачей.

 

Примечание:

Исследование BRIGHTE – это международное, частично рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы, проведенное с участием 371 взрослого с ВИЧ-1 инфекцией с множественной лекарственной устойчивостью, получавшего тяжелую терапию (HTE). Критерии включения: вирусная нагрузка ≥400 копий / мл, возможность использования не более 2 классов АРВ-препаратов из-за резистентности, непереносимости, противопоказаний или других соображений безопасности. Участники исследования были распределены между рандомизированной и нерандомизированной когортой:

  • В рандомизированной когорте (n = 272) критерии включения были следующими: возможность использования не менее одного и не более двух полностью активных и доступных АРВ-агентов при скрининге, которые можно было комбинировать как часть эффективной фоновой схемы. Рандомизированные участники получали либо слепой фостемсавир 600 мг два раза в день (n = 203), либо плацебо (n = 69) в дополнение к их текущему безуспешному режиму в течение 8 дней функциональной монотерапии. После 8-го дня рандомизированные участники получали фостемсавир 600 мг два раза в день в открытом режиме плюс выбранную исследователем оптимизированную фоновую терапию (OBT). По данным рандомизированной когорты были получены первичные доказательства эффективности фостемсавира.
  • В нерандомизированной когорте (n = 99) критерии включения были следующими: отсутствие возможности использовать полностью активные и лицензированные АРВ-препаратов на момент скрининга. Нерандомизированные участники получали лечение фостемсавиром 600 мг два раза в день в открытом режиме плюс OBT, начиная с 1-го дня. В нерандомизированной когорте разрешено использование исследуемых препаратов в качестве компонента оптимизированной фоновой терапии.

Анализ первичных конечных точек, основанный на скорректированном среднем снижении РНК ВИЧ-1 с 1-го по 8-й день в рандомизированной когорте, продемонстрировал превосходство фотемсавира над плацебо (снижение 0,79 против 0,17 log10 копий / мл соответственно; P <0,0001, Популяция, подвергавшаяся лечению [ITT-E]).

В рандомизированной когорте РНК ВИЧ-1 <40 копий / мл была достигнута у 53% и 60% субъектов на 24-й и 96-й неделях соответственно (ITT-E, алгоритм моментального снимка). Средние изменения количества клеток CD4 + по сравнению с исходным уровнем продолжали увеличиваться с течением времени (т.е. 90 клеток / мм3 на 24 неделе и 205 клеток / мм3 на 96 неделе). В нерандомизированной когорте РНК ВИЧ-1 <40 копий / мл была достигнута у 37% субъектов на 24-й и 96-й неделях. В эти временные точки доля субъектов с РНК ВИЧ-1 <200 копий / мл составляла 42% и 39% соответственно (ITT-E, алгоритм моментальных снимков). Средние изменения количества CD4 + клеток по сравнению с исходным уровнем со временем увеличивались: 41 клеток / мм3 на 24-й неделе и 119 клеток / мм3 на 96-й неделе. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом лекарств, у нерандомизированных субъектов были усталость (5%), тошнота (6). %) и диарея (6%).