23 ноября «Коалиция по готовности к лечению» публиковала материал об очередном исследовании препарата GSK3640254 на территории РФ. В этой статье представлен детальный анализ данного лекарственного средства в списках, представленных в реестрах ClinicalTrials.gov и РКИ ГРЛС.

Согласно ClinicalTrials препарат участвовал в 15 исследованиях, основные из которых направлены на изучение биодоступности, безопасности, подбора дозировок, фармакокинентики с рядом препаратов, в том числе с долутегравиром , а так же ряда межлекарственных взаимодействий. 13 исследований завершено, а большинство из них уже представили свои результаты. В активной фазе остаются 2 исследования: Domino и Dynamic.

Несмотря на то, что в реестре ClinicalTrials локации на территории России значатся только по исследованию Domino, согласно реестру РКИ ГРЛС оба этих исследования включают РФ.

Domino – это рандомизированное, частично слепое, активно контролируемое исследование IIb Фазы для подбора диапазона доз препарата GSK3640254 в сравнении с долутегравиром (контрольная группа) при применении каждого из препаратов в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших лечение. Целью исследования является оценка эффективности GSK3640254 в сравнении с долутегравиром при применении каждого из препаратов в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов. Оценка проводится в схемах GSK3640254 (в разных дозировках) + абакавир/ламивудин или алафенамид тенофовира/эмтрицитабин в сравнении со схемами долутегравир + абакавир/ламивудин или алафенамид тенофовира/эмтрицитабин. В рамках исследования препарат доступен в дозировках 25 и 100 мг с пероральным приемом в режиме один раз в день. Данное исследование проводится на базе 8 медучреждений в РФ, начиная с 03.11.2020 г. с привлечением 50 пациентов. Общее количество участников 150 человек. Согласно протоколу, завершение проведения этапа исследования на территории России планируется 19.02.2024 года.

Dynamic – это рандомизированное двойное слепое, проводимое в параллельных группах исследование фазы IIb для оценки эффективности, безопасности, переносимости и профиля резистентности препарата GSK3640254 в комбинации с долутегравиром по сравнению с комбинацией долутегравира и ламивудина у ВИЧ-1 инфицированных взрослых, ранее не получавших лечение. Целью является оценка эффективности, безопасности, переносимости и профиля резистентности препарата GSK3640254 в комбинации с долутегравиром по сравнению с комбинацией долутегравира и ламивудина у ВИЧ-1 инфицированных взрослых, ранее не получавших лечение. Оценка проводится в схемах GSK3640254 (в разных дозировках на начальном этапе, с последующим переключением на оптимальную) + долутегравир в сравнении со схемой долутегравир+ламивудин. В рамках исследования препарат доступен в дозировках 25 и 100 мг с пероральным приемом в режиме один раз в день. Данное исследование проводится на базе 9 медучреждений в РФ, начиная с 18.11.2021 г. с привлечением 35 пациентов. Общее количество участников 80 человек. Согласно протоколу, завершение проведения этапа исследования на территории России планируется 30.04.2023 года.

Как будут проводить Dynamic:

Участники разных групп будут получать препарат GSK3640254 в разных дозировках (100, 150 или 200 мг), не зная, какую именно дозировку они получают (так называемая «слепая фаза»), плюс «open label» долутегравир в стандартной дозировке 50 мг до 24 недели. Начиная с 24 недели участники получают выбранную оптимальную дозировку GSK3640254, зная, какую именно («открытая фаза»), плюс «open label» долутегравир в стандартной дозировке 50 мг. Группа сравнения будет получать ламивудин 300 мг, не зная, получают ли они ламивудин или GSK3640254 до 24 недели, после чего, перейдя в открытую фазу, они продолжат получать «open label» ламивудин+долутегравир.

Что будут оценивать в исследовании Dynamic:

– Процент участников с вирусной нагрузкой (РНК) ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий на миллилитр на 24 неделе;

– Процент участников с РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий/мл на 48 неделе;

– Изменение РНК ВИЧ-1 по сравнению с исходным уровнем на 24-й и 48-й неделях;

– Абсолютные значения кластера дифференцировки 4+ (CD4 +) Т-клеток через 24 и 48 недели;

– Изменение количества CD4 + Т-лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем на 24-й и 48-й неделях;

– Число участников, сообщивших о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ), нежелательных явлениях, приведших к прекращению приема (AELD – от «adverse event» примечание), и нежелательных явлениях, представляющих особый интерес (AESI – от «adverse event» примечание), в течение 24 и 48 недель;

– Количество участников, у которых разовьется генотипическая устойчивость к 48 неделе;

Количество участников, у которых развивается фенотипическая устойчивость к 48 неделе;

Минимальная концентрация GSK3640254 на 2, 4, 8, 12, 24 и 48 неделях.

Кто может принять участие в исследовании Dynamic:

Лица любого пола старше 18 лет, имеющие подтвержденный диагноз ВИЧ и определяемую вирусную нагрузку от 1000 копий на мл, а так же количеством CD4 не менее 300 кл/мл, с весом от 50 кг для мужчин и 45 кг для женщин (ИМТ более 18,5 кг/м2), а так же не имеющие опыт приема АРВ препаратов с момента постановки диагноза. А также не имеющих сопутствующих заболеваний или состояний, входящих в список критериев исключения.

Где проводят исследование Dynamic:

  1. ГБУЗ СО «ОЦ СПИД», Свердловская область, Екатеринбург. Исследователи – .
  2. ГАУЗ «РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ», Республика Татарстан, Казань. Исследователи – Нагимова Ф.И.
  3. КГАУЗ Краевой Центр СПИД, Красноярский край, Красноярск. Исследователи – .
  4. ГУЗ “ЛОЦПБС и ИЗ”, Липецкая область, Липецк,. Исследователи – Тонких О.С.
  5. БУЗ ИКБ № 2 ДЗМ, Москва. Исследователи – Шимонова Т.Е.
  6. ОГУЗ «Орловский центр СПИД», Орловская область, Орёл. Исследователи – .
  7. ГБУЗ СОКЦ СПИД, Самарская область, Самара. Исследователи – Чернова О.Э.
  8. ГУЗ «Центр-СПИД», Саратовская, Саратов. Исследователи – Шульдяков А.А.
  9. ОГБУЗ «Смоленский центр профилактики и борьбы со СПИД», Смоленская область, Смоленск. Исследователи – Цыбакова О.А.

Важно отметить, что дизайн исследования Dynamic предполагает обе схемы в качестве инициации АРВ терапии для наивных пациентов, то есть не получавших ранее лечение. В действующих клинических рекомендациях КР79 схема долутегравир+ламивудин присутствует только в разделе редуцированных схем для пациентов со стабильной супрессией и не имеющих противопоказаний, в то время как прочие мировые регуляторы уже не первый год включают долутегравир, причем, как в сочетании с ламивудином, так и с эмтрицитабином, в предпочтительный ряд для начала терапии. Возможно, результаты данного исследования могут повлиять на пересмотр и расширение применения данной схемы и использования для наивных пациентов, не имеющих противопоказания.

Данная опция лечения так же представляет интерес не только как потенциальный новый двойной режим для старта терапии, но и как альтернатива для пациентов с непереносимостью или невозможностью назначения препаратов других классов или с особым профилем резистетности. Кроме того, это возможный вариант очередной комбинации фиксированных доз «режима в одной таблетке» от ViiV Healthcare после одобренных Dovato и Juluca. И как отмечалось, включение России на ранних этапах клинических исследований и последующих фазах предполагает своевременный вывод препарата на отечественный рынок, в случае успешных результатов.

GSK3640254 – это ингибитор созревания ВИЧ-1 нового поколения (MI – maturation inhibitors), который работает в конце цикла репликации, блокируя расщепление белка предшественника gag p25 на p24 (белок капсида) и Sp1, что приводит к высвобождению вирионов, неспособных к инфицированию. Предыдущие ингибиторы созревания продемонстрировали клиническую эффективность, но столкнулись с вирусологическими неудачами у субъектов, инфицированных вирусами, содержащими полиморфизмы gag, такими как V362I и область 369-370 gag. GSK3640254 (GSK’254) – это новый MI с оптимизированным профилем, который сильно ингибирует вирусы, содержащие эти полиморфизмы.